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索坦在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体

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  索坦重复给药毒性:一项3个月的猴重复索坦给药试验(2,6,12mg/kg/日索坦剂量)研究了索坦药物对雌性生殖系统的影响,12 mg/kg/日索坦剂量(约为推荐人用日索坦剂量[RDD]的AUC的5.1倍)观察到卵巢变化(卵泡发育下降);在≥2 mg/kg/日索坦剂量(约为推荐人用日索坦剂量[RDD]的AUC的0.4倍)观察到子宫变化(子宫内膜萎缩)。在一项9个月的猴索坦重复给药研究中,6mg/kg/日索坦剂量时除阴道萎缩外,还对子宫和卵巢有影响(每日索坦给药0.3,1.5和6mg/kg/日索坦剂量,连续索坦给药28天,索坦停药14天,6 mg/kg/日索坦剂量产生的平均AUC约为推荐人用日索坦剂量[RDD] AUC的0.8倍)。索坦3个月的研究中未明确索坦无毒性效应水平;索坦9个月的研究中索坦无毒性效应索坦剂量水平为1.5mg/kg/日。

  索坦|生殖毒性:虽然舒尼替尼索坦不影响大鼠的生育能力,但索坦可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天索坦给药≤5.0mg/kg/日索坦剂量未发现索坦生殖毒性(0.5,1.5,5.0mg/kg/日索坦剂量,索坦给药21天直至妊娠第7天,5mg/kg/日索坦剂量产生的平均AUC约是推荐人用日索坦剂量[RDD]AUC的5倍),然而在5.0 mg/kg 索坦剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在与未索坦用药的雌性大鼠交配前,接受了58天索坦剂量为1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼索坦,未发现索坦生殖毒性。舒尼替尼索坦剂量≤10mg/kg/日时,对生育能力、交配、受孕指数和精子检查(形态、精子数和活动度)都没有影响(10 mg/kg索坦剂量产生的平均AUC约为推荐人用日索坦剂量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍)。

  索坦|遗传毒性和致癌性:索坦在两种动物中进行了评估舒尼替尼索坦致癌作用:rasH2转基因小鼠和斯普拉格-杜勒大鼠。这两种动物产生了相似的阳性结果。对舒尼替尼索坦进行了系列的索坦体外遗传毒性试验(细菌突变[Ames试验]、人淋巴细胞染色体畸变)和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼索坦未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼索坦的致癌作用进行研究,但给予rasH2转基因鼠舒尼替尼索坦0,索坦10,索坦25,索坦75或索坦200mg/kg/日,索坦连续28天或索坦6个月时,≥25mg/kg的索坦剂量下观察到胃十二指肠癌,血管肉瘤发病率增加,和/或胃粘膜增生。在rasH2转基因小鼠中进行每天8mg/kg的索坦剂量用药后(不低于人推荐日索坦剂量[RDD]AUC的0.7倍)未观察到增生性改变。转基因小鼠rasH2中使用舒尼替尼索坦1和6个月索坦治疗后所观察到的致癌作用与人体的关系尚不清楚。类似地,索坦在一项为期2年的大鼠致癌研究中,以28天为周期索坦给药,随后是7天的索坦停药期,依此重复,结果在索坦剂量低至1mg/kg/日(大约为患者接受推荐日索坦剂量50 mg/日时AUC的0.9倍)时发现十二指肠癌。索坦3mg/kg/日(大约为患者接受推荐日索坦剂量50 mg/日时AUC的7.8倍)的高索坦剂量时,发现十二指肠肿瘤发病率增加,并伴有胃粘膜细胞增生以及嗜铬细胞瘤和肾上腺增生发病率增加。对舒尼替尼索坦进行了系列的索坦体外遗传毒性试验(细菌突变[艾姆斯氏试验]、人淋巴细胞染色体畸变)和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼索坦未引起遗传损害。

  索坦尚缺乏中国人群的索坦药代动力学研究数据,以下均为来自国外的索坦人体药代动力学研究数据。索坦已在135例健康志愿者和266例实体瘤受试者中评价了舒尼替尼索坦和苹果酸舒尼替尼索坦的药代动力学。索坦吸收、索坦分布、索坦代谢和索坦排泄。索坦一般在口服给药后6~12小时(Tmax)舒尼替尼索坦达到最大血浆浓度(Cmax)。进食对舒尼替尼索坦生物利用度无影响。索坦与食物同服或不同服均可。